制药路漫漫 吾自当求索

　　在“寻觅医治疾病的新药，为公民免除病痛”的过程中，已有88年前史的我国科学院上海药物研讨所（以下简称药物所）一向扮演着无足轻重的人物。

　　30年前，新药研讨国家要点试验室的树立似乎给药物所的新药创制装上了一个引擎，加快其走过盯梢拷贝阶段、仿照立异阶段。当下，它正处于走向原始立异的要害时间。

　　1994年，现任药物所所长、新药研讨国家要点试验室主任李佳来到药物所，他知道，在这个自己行将开端研讨生肄业生计的当地，曾产出过蒿甲醚、二巯基丁二酸、石杉碱甲这样享誉世界的原立异药。但从长辈那里，他听到的多是立异的困难。

　　20世纪80年代，我国新药前期研讨的经费严峻缺少，在学科装备、设备条件、人才队伍等方面都十分缺少。我国的药物研制不只在前沿科技，更在整个研制系统上与先进国家有着巨大距离。

　　因缺少原创技能和产品，我国医药工业长时间拷贝国外产品。1992年，中美关于常识产权协议的签定，迫使我国不得不加快前进独立研制新药的才能。

　　1987年，其时已卸职所长之职的谢毓元“重出江湖”，掌管筹建新药研讨敞开试验室；1988年，与一百余个试验室比赛世界银行贷款“要点学科展开项目”资历；终究，经过整整一年的严厉批阅，试验室取得世界银行贷款项目“要点试验室子项目”赞助。1990年，试验室被中科院同意敞开，并凭仗超卓的科研效果和办理方式，被国家方案委员会列入试点试验室办理方案，成为133个敞开试验室中第一批7个试点试验室之一。1995年，新药研讨国家要点试验室经过国家验收，正式树立。

　　曩昔30年时间里，新药研讨国家要点试验室一向将自己定位为国家药物立异系统的重要组成部分，在我国药物科学展开和医药范畴自主立异方面发挥主干和引领示范效果。

　　我国工程院院士、药物所前所长丁健介绍，新药研讨国家要点试验室的展开从前历过一次最为重要的转机。

　　1998年，跟着我国科学院常识立异工程试点发动，新药研讨国家要点试验室为了持久坚持其在学科布局上的新颖性和前沿性，首要瞄准我国立异药物研讨作业薄弱环节中的天然产品化学、计算机辅佐药物分子规划、新药挑选及药效学点评、新药安全性点评四个方面展开作业，开辟了许多新学科。丁健任试验室主任期间，药物所领导班子凝练了“出新药”的方针。

　　“但是，做新药费时费钱，从科技部、国家天然科学基金得到的经费支撑无济于事。没经费、没项目，药物研制就无从维系。”丁健回想道。

　　在我国科学院院士、药物所前所长陈凯先的牵头下，全国100多位院士联合向国家呼吁，将新药创制作为国家展开的一个重要战略方针去施行。

　　这一尽力使得接下来《国家中长时间科学和技能展开规划大纲（20062020年）》公布的16个科技严重专项中，有了“新药创制科技严重专项”的姓名。

　　其时的新药研讨国家要点试验室正是经过新药创制科技严重专项资金作引导，逐渐加强产学研协作力度，建造成一个高规范的新药研制渠道。

　　药物地点国家要点试验室的根底上，以功用完全、技能先进、归纳集成、无缝联接、运转高效、世界规范为方针，树立和完善了多学科、多范畴穿插的新药研制归纳性技能系统，真实构建起了立异药物研制的完好链条。

　　“这个系统事实上也为全我国的新药创制供给了巨大的技能渠道支撑。”丁健着重，包含恒瑞、正大天晴这些大众耳熟能详的制药企业，都从这一渠道取得了必要的支撑。

　　渠道的建立是原创药物研制的根底，有了它，科研方针的凝练、聚集的要点也随之产生改动。

　　新药研讨国家要点试验室瞄准了立异药物的根底和使用根底研讨，逐渐形成和确立了四大研讨方向并接连至今：药物研讨的新办法和新技能展开；药物效果新靶标、新机制和新标志物的发现和功用确证；药物先导化合物的发现与优化；针对严重疾病的新药研制。

　　药物研制是一个极为杂乱的系统工程，从药物靶标发现、先导化合物发现、成药性点评、药理药效学研讨、安全性点评、代谢研讨，再到临床效果和安全性试验，环环相扣。

　　在我国科学院院士、药物所前所长蒋华良看来，制药最忌讳的便是单打独斗。这也意味着，干流的科研安排方式PI制无法真实习惯新药研制的规则。2003年9月，药物所整所搬迁至浦东张江，也一同敞开了科研安排方式的革新。

　　新药研讨国家要点试验室首先尝试以学科分类向以疾病分类过渡，遴选疾病范畴学术带头人，在充分发挥PI担任制自在探究优势的根底上，推动“以疾病为中心、以学术带头人领衔、多学科PI担任的大团队共赢协作方式”。

　　在范畴学术带头人领导下，组成由药理、化学、安评、代谢、制剂等各环节人员一同参与的研制大团队，推动该疾病范畴先导、候选、临床前等各个阶段的新药研制。尔后，试验室新药研制效果均出自这一协作研制方式。

　　“其实，团队交融、敞开协作，本便是刻在药物所人骨子里的基因。”药物所副所长赵健坦言，这一准则和文明也滋养着年青的科研人员，加快他们的生长。

　　2008年，现任新药研讨国家要点试验室副主任杨财广回国到药物所展开独立的科研作业，他用了7年时间才被遴选进入试验室。可实际上，他与新药研讨国家要点试验室的密切协作，从进入药物所的第一天起就开端了。

　　其时，杨财广抱着“第一个吃螃蟹”的主意，在世界上较早展开了RNA去甲基化酶的化学干涉研讨。

　　这是一个穿插学科范畴的问题，触及计算机科学、组成化学、结构生物学、分子细胞生物学、药理学等跨学科的技能和手法的归纳运用。主攻化学生物学的杨财广并没有满足的多学科穿插的研讨阅历，得益于与新药研讨国家要点试验室蒋华良、罗成团队的协作，课题研讨才稳步推动，并于2012年宣布了世界上第一例RNA去甲基化酶的小分子按捺剂，从此敞开了RNA甲基化润饰化学干涉研讨的新篇章。该团队继续发力，2019年，他们更是一同将FTO按捺剂及其干涉RNA甲基化润饰在抗肿瘤靶标成药性方面的研讨向前推动了重要一步。

　　“这个试验室对我而言，不光是一个供给技能支撑的渠道，它特有的研讨文明更值得我去好好领会，并更好地运用到自己将来的研讨中。” 杨财广说，“现在各个学科之间的鸿沟越来越含糊，不同学科间协作研讨的跨度越大，打破性完结新理论系统或许科学发现的或许性就越大。”

　　新药研讨国家要点试验室副主任赵强亦有同感。赵强的研讨方向是结构药理学，2017年才正式参与要点试验室。“试验室学术带头人、资深PI给了咱们在课题组展开布局、选题规划、团队交流办理，以及严重科研项目请求等方面重要的阅历输出，这对年青PI的生长起到了十分要害的促进效果。”赵强坦言。

　　环绕“出新药”的方针，除了科研安排方式及时调整，科研点评系统也相同求变。蒋华良指出，这是由于在新药研制中，有很多作业不可或缺，但却很难在短期内宣布论文。

　　促进新药研制，科技效果转化是一道有必要迈过的坎儿。但是，怎样才能让专心于新药研制、效果转化的科研人员，在宣布文章滞后的情况下没有作业展开的后顾之虑？这一度让药物所和要点试验室感到“压力山大”。

　　2014年，药物所以“三权”革新试点为要害，斗胆试水了职称评定的新办法。一个科研团队只需拿到一类新药的临床批件或新药证书，就给若干正高职称、副高职称的提升名额，不在研讨所当年的限制方针内。这些名额均由团队依据个人的奉献巨细来决议。

　　以高级职称提升为指挥棒，将科研着力点从“出论文”转向“出新药”，这样的环境气氛在其时的国内学术界可以说是别出心裁。

　　这一职称评定规范的改动，大大激发了试验室科研人员投身新药转化的活跃性，然后使得药物所进入临床研讨的新药数量大增，科研人员也更安心于出新药效果。

　　2015年以来，要点试验室取得临床批件24个，固定成员取得新药研制类高级职称19人次，占全所新药研制类高级职称的68%。

　　现在，我国医药工业的市场规模已坐落世界第二，仅次于美国。但即便如此，我国仍是医药大国而非医药强国，至今还没有一个药物的新靶点是由我国科学家发现的。

　　“生物医药工业展开到今日，无论是学术界仍是工业界，都将直面一个要害的前史时间。”李佳表明，我国走过了盯梢拷贝阶段、仿照立异阶段，其时正处于走向原始立异的阶段。

　　新阶段与新形势对我国新药研讨和医药工业的展开提出了新要求。“从国家要点试验室本身定位来看，就愈加需求瞄准原创，愈加重视根底研讨，做出从0到1的原始立异打破。”蒋华良指出。

　　对药物所而言，2019年11月2日是个特别的日子。这一天，一个里程碑式的药物“九期一R”（甘露特钠，代号：GV-971）在国内成功上市，这是我国原创、世界首个靶向脑肠轴的阿尔茨海默病医治新药。

　　“可以十分担任任地说，没有药物所，特别是新药研讨国家要点试验室这个渠道，971或许永久仅仅一个代号。”药物所学术所长耿美玉不无慨叹。

　　陈凯先从前说过，从科技展开前进的前史来看，新药创制总是在第一时间吸收和使用生命科学和其他科学的最新常识、办法和技能，多种学科的穿插和交融能有力促进药物研讨新技能的革新。

　　“一方面，试验室渠道让咱们可以第一时间接触到世界最前沿的研讨思路、研讨方向和研讨系统，才使GV-971的效果机制研讨有了不同于传统的药物研制理念。”耿美玉说，跟着发现GV-971按捺肠道菌群失衡和相关的苯丙氨酸、异亮氨酸堆集，削减神经炎症，改进认知障碍，咱们第一次有了新的知道：关于像阿尔茨海默病等与机体全体变老有关、病程绵长、病理机制杂乱的缓慢退行性疾病而言，应该打破现在“一药一靶”的研制战略。

　　“另一方面，试验室具有完好的学科穿插系统，包含效果机制的研讨系统、药物点评的研讨系统等，且与企业、工业之间一直坚持着严密的联络，咱们才有时机让产品敏捷得到企业的信赖。”耿美玉直言，新药研讨国家要点试验室历来不是象牙塔。

　　每一个新药研制的背面都有一段不为人知的痛苦前史，每一个新药研制的背面都有一个人执着地推动，才或许看到成功的期望。22年，GV-971的这条新药研制之路，经常伴跟着质疑和不被了解。其间在任何一个阶段有所踌躇、中止，都会走向完结。这是新药研讨国家要点试验室带给每位科研人员最名贵的心思阅历。

　　本年，GV-971在美国、欧洲和亚洲展开的全球多中心III期临床试验方案现已发动，以支撑该产品在全球进行法规注册。在得到更多患者的查验认可之前，它或许仍将孤单地前行。

　　与试验室为伴，与提取别离作业为伴，与口罩为伴本年新冠肺炎疫情爆发的要害时期，我国科学院上海药物研讨所（以下简称药物所）和新药研讨国家要点试验室的科研人员牢牢守在了抗击疫情的第二战场新冠医治药物研制。

　　药物所快速呼应全力支撑疫情防控作业的要求，第一时间组成起了集药物规划、挑选、结构生物学、药物化学、天然药物化学、药理学、制剂、成药性点评等多范畴科研力气的应急攻关团队，参与的课题组多达20多个。

　　“咱们的团队应急作战方式是有深沉根底的，在2003年非典疫情爆发的时分，在2005年高致病性禽流感全球爆发、2009年甲型H1N1流感来袭的时分，咱们都从前经过这样的团队方式来做这样的应急攻关作业。而这一次是规模最广、参与人员最多的。”药物所所长、新药研讨国家要点试验室主任李佳说。

　　疫情紧迫，但是药物的研制却耗时耗力。在缺少特效药的情况下，从已有老药中挑选具有抗新冠病毒活性的药物，是最有期望快速发现有用医治药物的方法。

　　其时，药物所研讨员柳红担任全所化合物样品的搜集、称量和寄送样品到活性点评协作单位以及新式抗冠状病毒化合物的规划组成等作业。

　　短短一个月内，柳红课题组就组成或搜集寄送了上百个样品，发现了多个化合物具有较好的蛋白酶按捺活性和/或抗病毒活性。

　　4月22日，《科学》以封面文章的方式报导了柳红、许叶春、蒋华良团队联合上海科技大学杨海涛、饶子和团队和我国科学院武汉病毒研讨所张磊砢、肖庚富团队的协作研讨进展。

　　根据冠状病毒主蛋白酶三维结构，团队规划并组成了两个拟肽类化合物。它们不只具有较好的抗病毒效果，更为重要的是这两个化合物均展示出出色的体内药代动力学性质和安全性，有开发成为抗新冠病毒新药的潜力。

　　值得一提的是，研讨团队现已找到协作企业，并敏捷推动该产品的临床研讨以及药品上市进程。

　　在这次特别的抗疫阅历中，柳红殷切地领会到，药物所严重应急攻关的功率与新药研讨国家要点试验室多学科穿插和归纳性大渠道协同立异的优势密不可分。

　　而作为战“疫”的领导者，李佳也感触到了一切试验室成员应对严重突发流行症的责任感和使命感。

　　“这份责任感和使命感会成为接下去咱们环绕突发性流行症进行战略技能储备的内涵支撑。” 李佳表明，药物所和新药研讨国家要点试验室现已在谋划用新的严重专项来应对未来突发性流行症的新药研制需求。（胡珉琦）

　　新药研讨国家要点试验室依托于我国科学院上海药物研讨所。1989年，作为世界银行“要点学科展开项目”的要点试验室子项目经过专家论证， 1990年被同意对外敞开并当选第一批“试点试验室办理方案”；1995年完结建造并经过国家验收；2001年2016年，接连4次在全国国家要点试验室评价中被评为优异试验室。

　　试验室以肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病和严重流行症等严峻危害我国公民生命与健康、要挟我国公共安全的严重疾病为研讨要点，从分子、细胞、器官和全体动物水平研讨其药理、毒理和效果机理，研讨和发现新药先导化合物，展开与药物研制相关的根底理论与立异技能研讨。首要研讨方向包含药物研讨的新办法和新技能展开；药物效果新靶标、新机制和新标志物的发现和功用确证；药物先导化合物的发现与优化；针对严重疾病的新药研制。

　　试验室紧紧环绕“出新药”这一国家方针，活跃承当国家的严重新药立异和研讨项目，掌管国家“973”方案3项、国家“863”项目18项、国家严重科学研讨方案项目3项、“严重新药创制”国家严重专项项目25项。历年共获国家天然科学奖二等奖5项、国家科技前进奖二等奖3项、国家技能发明奖二等奖2项、我国科学院出色科技成就奖2项、上海市科技前进奖一等奖3项、上海市天然科学奖一等奖3项、上海市技能发明奖一等奖2项。研制出蒿甲醚、二巯基丁二酸、丁氧哌烷、石杉碱甲、注射用丹参多酚酸盐、盐酸安妥沙星、甘露特钠等多种立异药物。

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